Estatina na prevenção prevenção de infartos em pacientes com hipercolesterolemia

Hoje, iremos falar de um assunto que é um problema mundial, as dislipidemias, e alguns dos medicamentos mais utilizados para o seu tratamento, as estatinas.

Bom, mas qual o motivo de se preocupar tanto com as dislipidemias? A hipercolesterolemia tem forte relação com as doenças vasculares ateroscleróticas - principalmente a doença arterial coronariana (DAC) – já a hipertrigliceridemia está relacionada a um aumento do risco de pancreatite aguda.

 Mas como funcionam as estatinas? seu mecanismo de ação é inibir uma enzima chamada hidroxi-metil-gluratil-coenzima A redutase (HGM-CoA redutase), desta forma a produção hepática pelo fígado torna-se prejudicada, isto faz com que os hepatócitos capturem mais lipoproteínas séricas, especialmente a LDL, e as degradem.

Certo, sabemos que as estatinas diminuem o nível sérico de algumas lipoproteínas, mas isso é um desfecho mole, pois se trata apenas de um resultado laboratorial, mas será que as estatinas reduziriam algum desfecho duro como infarto agudo do miocárdio? Em 16 de novembro de 1995, a “The New England Journal of Medicine” publicou o artigo “Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia”, este estudo teve como objetivos avaliar se a administração de pravastatina em homens de meia idade com hipercolesterolemia reduziria a incidência de infarto não fatal ou morte por doença coronariana, vamos olhar este estudo mais de perto e entender o que ele fala sobre os benefícios das estatinas.

O desfecho primário desse estudo era avaliar a ocorrência de infarto não fatal do miocárdio combinado com morte por DAC, como também avaliar separadamente a ocorrência de infarto não fatal do miocárdio e morte por DAC.

O desenho do estudo foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, que deveria durar 5 anos, a análise estatística obedecia ao princípio de intenção de tratar, 6595 homens com hipercolesterolemia foram randomizados em um grupo caso que receberia 40mg de pravastatina todas as noites e um grupo controle que receberia placebo. Para que houvesse 6595 participantes, 160.000 homens entre 45 e 64 anos foram convocados, 3 visitas foram feitas antes da randomização, 2 perfis lipídicos e um eletrocardiograma foram feitos neste período. Para que um homem pode-se participar do estudo ele tinha que ter níveis séricos de LDL em jejum acima de 155mg/dL nos dois exames feitos, ter um LDL sérico em jejum acima de 174mg/dL em pelo menos 1 dos dois exames feitos, eles também não poderiam ter LDL acima 232mg/dL. Além dos níveis de LDL, os participantes não poderiam ter nenhuma anormalidade no ECG segundo o código de Minnesota, arritmias, fibrilação atrial, história prévia de infarto do miocárdio ou qualquer doença severa, contudo homens com angina estável sem hospitalização nos últimos 12 meses poderiam participar. Os Participantes eram entrevistados em intervalos de 3 meses, eles eram aconselhados a terem dietas com baixo ter de lipídios durante todo o tempo, perfil lipídico eram feitos a cada 6 meses, Um ECG era feito anualmente ou mais vezes caso fosse necessário. As características dos participantes estão listadas na tabela abaixo.

  O estudo teve como resultado uma redução de 31% no grupo caso para o desfecho primário combinado, infarto não fatal do miocárdio ou morte por doença coronariana, com intervalo de confiança de 95%, P<0,001. Os gráficos abaixo mostram a porcentagem de eventos no grupo caso e controle.

  

 A tabela abaixo mostra o resultado do estudo com detalhes sobre número de eventos e as porcentagens no grupo caso e controle para os desfechos primários.

  Ficou claro nesse estudo que a pravastatina reduziu mortalidade e o número de infartos não fatais do miocárdio, contudo esse estudo só foi realizado com homens, será que nós podemos afirmar que esse medicamento também traria o mesmo benefício para as mulheres???

 Observe, também, que o desfecho de Morte por DAC não teve significância estatística quando analisado isoladamente, ele teve um P = 13%.

  Logo, o uso estatinas é significante para a prevenção de infarto não fatal em pacientes dislipidêmicos, contudo seu uso para prevenir morte por DAC não foi comprovado.

  Outro ponto que eu queria salientar é que o estudo não afirmou o NNT, Number Needed to Harm, que seria o número necessário de pacientes que nós temos que tratar para evitar um desfecho. Então vamos ao cálculo!

  Primeiro, calcula-se a redução absoluta do risco (RAR) da seguinte forma:

RAR = risco do controle – risco do caso
Para achar o NNT, basta dividir 100/RAR

O NNT para infarto não fatal do miocárdio ou morte por doença coronariana???
RAR = 7,9%-5,5% = 2,4%
NNT = 100/RAR =100/2,4 = 41,6
obs: os dados estão na tabela acima.
Portanto, é necessário tratar 42 pessoas para que uma seja beneficiada.

E o NNT para infarto não fatal do miocárdio isoladamente???
RAR = 6,5% - 4,6% = 1,9%
NNT = 100/1,9 = 52,63
Logo, precisaríamos tratar 53 pacientes para prevenir 1 infarto não fatal do miocárdio.

FIM

Compressão pneumática intermitente pós-AVC: fazer ou não fazer?

Para quem lembra da famosa tríade descrita em 1856 pelo patologista alemão, a tríade de Virchow, é fácil imaginar que pacientes internados em ambiente hospitalar com sequelas motoras de um AVE recente apresentam fator de risco aumentado para o grupo de doenças atualmente agrupados como TEV (TVP + TEP).

Pelo óbvio risco de transformação hemorrágica como complicação à profilaxia para estas condições, a bota de compressão pneumática intermitente (CPI) pareceu ser uma boa alternativa de prevenção de complicações tromboembólicas nessa população. O racional teórico é que o mecanismo de compressão intermitente seria suficiente para reduzir a estase e, portanto, um dos tripes para hipercoagulabilidade. Faz sentido, certo? Além disso, o uso da CPI tinha se mostrado benéfico em estudos previamente realizados em pós-cirúrgico imediato, inclusive de neurocirurgias, de pacientes imóveis.

Com isso em mente, foi publicado em 2009, no Lancet, um dos maiores estudos que tentou responder a esta pergunta: o CLOTS 1 (e seus seguidos CLOTS 2 e 3). Um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, realizado com mais de 2000 pacientes em 64 centros espalhados pelo Reino Unido (55), Itália (7) e Austrália (2).

Foram estudados pacientes admitidos em unidade hospitalar com 1 semana pós-AVE e com imobilidade, excluindo aqueles que apresentassem doença vascular periférica e AVE devido a hemorragia subaracnóide. Essas pacientes eram então randomizados para usar ou não usar botas de compressão intermitente, enquanto que ambos os grupos recebiam profilaxia anticoagulante caso devidamente indicado. O objetivo era avaliar a ocorrência de TVP proximal sintomática ou não, qualquer tipo de TVP (distal ou proximal), TEP, morte em 30 dias, lesões de pele e isquemia/amputação de membro inferior.

A presença de trombos era avaliada por ultrassonografia Doppler por um avaliador cegado para a intervenção (o uso da bota pneumática). Os indivíduos eram seguidos até 14 dias e 30 dias após alta pra avaliação do desfecho.

O estudo não foi capaz de mostrar diferenças de desfecho primário (TVP proximal) entre os grupos, associados a mais efeitos adversos (lesões cutâneas ou isquemia de membro inferior) no grupo intervenção. Também não houve diferenças estatísticas entre morte com 14 ou 30 dias. Os autores buscaram resguardo em um possível "mal-uso" das botas, fatores relacionados ao mecanismo do TVP (e possíveis diferenças entre pacientes cirúrgicos e pacientes pós-AVE). E não recomendavam o uso destes dispositivos na prática clínica por não haver evidências para seu uso, o que poderia mudar após os resultados do CLOTS 2 e 3, que estavam em andamento naquele momento.

Eis que em 2015, o CLOTS 3 foi publicado. Desta vez, 2876 pacientes foram randomizados em 94 centros do Reino Unido. O tempo de seguimento foi 6 meses para avaliar a sobrevida e tromboembolismo sintomático tardio. O desfecho primário analisado foi TVP proximal sintomática ou qualquer TVP proximal após 30 dias. Os demais critérios foram bastante similares com o protocolo do CLOTS 1.

Como resultado, mostrou-se, agora sim, que o uso da CPI reduziu o número de eventos relacionados ao desfecho primário (OR 0·65 [95% CI 0·51–0·84; p=0·001]). O risco de lesões de pele se manteve maior no grupo intervenção, porém o risco de queda e fratura em 30 dias não diferiu entre os grupos. O risco de morte em 30 dias também não diferiu. Entretanto o modelo Cox ajustado mostrou diferença de mortalidade, sendo maior no grupo controle, após 6 meses (HR  0·86 [95% CI 0·74–0·99; p=0·042])

Fig. 1. Risco cumulativo de morte após 6 meses da randomização em ambos os grupos.

Os autores concluem então:

"CLOTS 3 provides clear evidence that IPC is effective in reducing the risk of both proximal, symptomatic and “any DVT” in immobile patients who have had a stroke. (...)  IPC seems also likely to be effective in other medical groups of patients at high risk of DVT."

Estes foram dois estudos bem desenhados e apropriados para responder a este tipo de pergunta. Sabemos que os ensaios clínicos randomizados são os mais adequados para responder às perguntas referentes a terapêutica. Os cálculos amostrais mostram poder suficiente para análise dos desfechos primários com margem para generalização dos achados, bem como não havia diferenças entre os grupos inicialmente (exceto pela intervenção), que é uma característica da randomização: diluir os fatores de confusão conhecidos e não conhecidos pelos pesquisadores. Ambos foram completos e tiveram tempo de seguimento adequado para os desfechos primários, enquanto que o tempo para avaliação de sobrevida (que era um desfecho secundário) foi insuficiente no CLOTS1.

Como o CLOTS 1 apresentou resultados negativos, vamos nos deter a analisar as conclusões do CLOTS3. Quando paramos para questionar se as conclusões dos autores foram suportadas pelas evidências, vemos que a resposta é não. Por quê?

Realmente houve evidência suficientemente forte de redução dos desfechos primários (TVP proximal sintomática ou qualquer TVP proximal após 30 dias) com um Odds Ratio de 0,65. Isso quer dizer que o CPI foi um fator protetor (OR <1; efeito "negativo/indesejado"- leia-se TVP - foi maior no grupo controle) nesse grupo, com intervalo de confiança razoavelmente curto e que não cruzava a unidade, além de um p-value muito significativo (lembrando que para uma análise de 95%, consideramos significativo um p < 0,05). Entretanto, vale lembrar que TVP, que podemos traduzir aqui como a presença de trombo ao Doppler, com sintomas ou não, é um desfecho mole! Quando analisamos esse tipo de desfecho, deve-se ter muita atenção com o NNT (número necessário para tratar) e o NNH (número necessário para causar dano), isto é: análise risco-benefício. Trocando em miúdos: se vale a pena usar uma terapia cara para prevenir TVP mesmo que isso não acarrete em complicações (como TEP ou morte) e analisando o risco de ter lesões de pele (infecções, dermatite, isquemia).

O grande problema é que os autores sugerem o uso na prática clínica baseado no fato de que os resultados "parecem sugerir" a redução de mortalidade em 6 meses. Opa... Isso é um desfecho duro, que é muito mais interessante para a prática clínica. Afinal de contas, vale a pena investir em uma terapia cara e com risco de lesões de pele se isso significa morrer menos, não é?!
Entretanto, notem que este dado foi obtida através de um modelo ajustado para possíveis fatores de confusão da análise com um p-value limítrofe (bem próximo aos 0,05), o que por si só já nos faria ter cautela em analisar (já que esperamos que fatores de confusão tenham, pela randomização, sido anulados entre ambos os grupos). Mas a maior crítica é que o cálculo estatístico do estudo foi realizado para otimizar a análise do desfecho primário. Veja:

"We originally planned to enrol at least 2000 patients, although we prespecified that the trial steering committee would review this in the light of the overall rate of the primary outcome in both groups combined. This aimed to give the trial more than 90% power (α 0·05 [2-sided]) to identify an absolute reduction of risk of our primary outcome of 4% (ie, from 10% to 6%)."

Entretanto, este poder de análise de 90% com detecção de redução de risco mínima de 4% não é aplicável no desfecho mortalidade em 6 meses, já que este é um desfecho secundário. Ainda no texto ele cita:

"(...) the effect on survival was not expected, and the CLOTS 3 trial had less than 50% power to detect such an effect; a trial with about 8500 patients would be required to provide 90% power to detect the observed reduction in all-cause mortality."

O poder do estudo pra essa análise foi menor que 50% e a amostra insuficiente para que este resultado seja clinicamente significativo. Pelo menos, não a ponto de ser orientador de conduta. Análises desse tipo são apenas levantadores de hipótese e precisam de um estudo desenhado especificamente para esta análise, neste caso, com 8500 pacientes como citado no texto da discussão original.

Ainda sim, há outros pontos que podem ter incorrido em erros sistemáticos (ou seja, não aleatórios, vieses). Por exemplo, os pacientes, familiares e prestadores de cuidado não eram cegos à intervenção, o que poderia ser resolvido pela instalação das botas e não insuflação por exemplo.

Por fim, a análise de custo-benefício do uso de CPI (para o sua real aplicação com forte evidência que foi reduzir TVP proximal) na prevenção de complicações tromboembólicas em pacientes internados devido a imobilidade por AVE não justifica seu uso na prática clínica. Entretanto, não são poucas as diretrizes que recomendam o uso de rotina desta modalidade terapêutica nesse contexto clínico, embora não haja evidencia científica nenhuma que as dê suporte.

Por: Marcelo Santos

Bibliografia analisada:

• Dennis M, Sandercock P, Graham C, Forbes J. The Clots in Legs Or sTockings after Stroke (CLOTS) 3 trial: a randomised controlled trial to determine whether or not intermittent pneumatic compression reduces the risk of post-stroke deep vein thrombosis and to estimate its cost-effectiveness. Health Technol Assess 2015;19(76)
• The CLOTS Trials Collaboration. (2009). Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 373(9679), 1958–1965. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60941-7

Risco da ressonância magnética em pacientes com dispositivos cardíacos elétricos

     Maior parte dos Guidelines contra-indicam o exame de Ressonância Magnética (RM) em pacientes que possuem dispositivos cardíacos implantados, como marcapasso cardíaco e cardioversor-desfibrilador implantável. O campo eletromagnético gerado pelo aparelho de RM leva a um aquecimento do chumbo dos dispositivos cardíacos artificiais, ocasionando uma consequente lesão térmica miocárdica e alteração da condução elétrica cardíaca. 

    Cerca de 2 milhões de pessoas nos Estados Unidos e mais de 6 milhões no mundo possuem algum desses dispositivos, estima-se que metade desses pacientes terão indicação clínica para a RM durante a vida após a implantação do dispositivo. Contudo, não poderão realizar o exame, mesmo que esse exame de imagem seja considerado o método mais apropriado.

    Visando determinar a frequência de eventos clínicos relacionados a dispositivos cardíacos em um campo de 1,5 tesla, assim como criar um protocolo simplificado para seleção, monitoramento e programação de dispositivos para pacientes, foi criado um estudo multicêntrico e prospectivo. Foram inclusos no estudo pessoas com 18 anos ou mais que possuía um marcapasso cardíaco ou um cardioversor-desfibrilador implantável a partir de 2001 e se o médico do paciente indicou clinicamente a RM de 1,5 tesla para diagnóstico.Foi usado como critério de exclusão o uso de dispositivo implantado que não fosse um dispositivo cardíaco implantado, um dispositivo implantado em um local não-torácico ou um dispositivo com uma bateria próxima à fim de sua vida útil da bateria, derivação abandonada ou inativa que não podia ser interrogada.

    Durante a realização do exame de Ressonância Magnética foi monitoriado a pressão sanguínea, a oximetria de pulso e ritmo cardíaco. O exame também foi acompanhado por um médico ou enfermeiro com experiência em dispositivos cardíacos. Houve a reprogramação desses dispositivos para a realização dos exames. 

    A taxa média (± DP) de reposição do dispositivo devido a mau funcionamento espontâneo foi estimada em 0,46 ± 0,22% para marcapassos e 2,07 ± 1,16% para ICDs. A população estudada foi de 1500 pacientes, sendo 1000 que possuíam marcapasso cardíaco e 500 cardioversor-desfibrilador implantável. 75% das ressonâncias foram realizadas no cérebro ou na coluna vertebral desses pacientes. Durante o exame, 4 pacientes relataram sintomas de desconforto no local do dispositivo elétrico, um dos pacientes com cardioversor-desfibrilador implantável  não completou o exame devido à sensação de aquecimento descrito no local do implante do gerador. 

    No end pont primário foi encontrado que não houve mortes, falhas de chumbo que requerem substituição imediata ou perdas de captura durante o exame de ressonância magnética em pacientes que foram adequadamente selecionados e que seu dispositivo foi reprogramado para imagens. Quatro pacientes apresentaram fibrilação atrial e dois pacientes tiveram flutter atrial durante ou imediatamente após a RM . Cinco desses pacientes apresentaram história de fibrilação atrial paroxística e estavam recebendo varfarina; Dois estavam recebendo terapia antiarrítmica. Três dos pacientes retornaram ao ritmo sinusal antes de deixar o ambiente de ressonância magnética e os três pacientes restantes retornaram ao ritmo sinusal dentro de 49 horas. Não foram observadas arritmias ventriculares. Em seis casos (cinco pacientes), o paciente apresentou reinicialização elétrica parcial do gerador.

    No end point secundário foi encontrado em 0,9% das derivações do marcapasso e em 0,3% das derivações cardioversor-desfibrilador implantável, uma redução de 50% ou mais na amplitude da onda P. Uma diminuição de 25% ou mais na amplitude da onda R foi detectada em 3,9% das derivações do marcapasso e em 1,6% das derivações cardioversor-desfibrilador implantável, e uma diminuição de 50% ou mais na amplitude da onda R foi detectada em nenhuma ligação do marcapasso e em 0,2 % das derivações de cardioversor-desfibrilador implantável. Foi detectado um aumento no limite de ligação de estimulação de 0,5 V ou mais em 0,7% das derivações do marcapasso e em 0,8% das derivações da cardioversor-desfibrilador implantável.

    Os pacientes que apresentarão alterações no dispositivo cardíaco no momento da ressonância magnética foram solicitados o retorno dentro de 7 dias, 3 meses e 6 meses, 11% dos casos foram em pacientes com marcapasso e 26% dos casos foram pacientes com cardioversor-desfibrilador implantável. Uma maior mudança de ajuste a longo prazo foi observado com cardioversor-desfibrilador implantável do que com marcapasso. 

    Nenhum paciente que foi selecionado adequadamente e o dispositivo cardíaco reprogramado de acordo com o protocolo teve falha no dispositivo ou no chumbo. Alterações substanciais nas configurações do dispositivo foram infrequentes e não resultaram em eventos adversos clínicos.

REFERÊNCIA

Robert J. Russo, Heather S. Costa, Patricia D. Silva, et. al..Assessing the Risks Associated with MRI in Patients with a Pacemaker or Defibrillator. N Engl J Med 2017; 376:755-764, February 23, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1603265

Por José Ricardo Baracho

Perfil de Segurança Cardiovascular dos Inibidores da DPP IV no Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 2

A necessidade de se estabelecer um tratamento medicamentoso para o paciente diabético, pode trazer dificuldades para o médico diante da variedade de antidiabéticos orais disponíveis atualmente. Assim, ao lembrarmos da principal característica fisiopatológica do diabetes mellitus, ou seja, da hiperglicemia poderíamos pensar que o melhor fármaco seria aquele com maior capacidade de reduzir a glicemia e consequentemente as complicações micro e macrovasculares dela decorrente.

 O importante estudo UKPDS deu suporte a esta ideia uma vez que demonstrou que a metformina foi capaz de reduzir a glicemia, mas também foi capaz de reduzir em 39% os eventos coronarianos agudos e em 50% as mortes coronarianas. Desse modo, até 2008 o desenvolvimento de tratamentos para o diabetes mellitus não apresentavam uma preocupação formal com os desfechos micro e macrovasculares devido ao entendimento do efeito direto da redução da glicemia na redução das complicações cardiovasculares.

A partir de 2008 a Food and Drug Administration (FDA) passou a exigir algumas premissas para a aprovação de novas drogas para o tratamento do diabetes tipo 2. Desse modo, para a aprovação do tratamento passou a ser necessário que os ensaios clínicos de fase 2 e de fase 3 fossem projetados e conduzidos de modo a gerar uma meta-análise no momento da conclusão dos estudos. Ademais, para a obtenção de parâmetros finais suficientes para a estimativa do risco cardiovascular, os programas de fase 2 e 3 devem incluir pacientes de alto risco em um estudo dedicado à avaliação do risco cardiovascular como por exemplo pacientes idosos, pacientes com doença relativamente avançada e pacientes com algum grau de insuficiência renal.

E para fins de aprovação deve existir uma comparação da incidência dos eventos cardiovasculares importantes relacionados ao fármaco sob investigação com a incidência dos mesmos tipos de eventos que ocorrem no grupo controle para mostrar que o limite superior do intervalo de confiança (IC) de 95% para a razão de risco estimada seja menor que 1.8. Diante disso, poderia surgir a seguinte dúvida: Como um medicamento responsável por diminuir a glicemia poderia aumentar o risco cardiovascular?

Para que isto ocorra existem diferentes possibilidades como ,por exemplo, as sulfonilureias que são fármacos que mesmo diminuindo a glicemia podem apresentar como efeitos colaterais a hipoglicemia e também o ganho de peso, sobretudo pelo aumento de gordura visceral. Assim, vários estudos documentam que tanto a hipoglicemia quanto o ganho de peso estão bastante relacionados com o aumento do risco cardiovascular. Diante desses aspectos e diante da preocupação relacionada ao risco cardíaco trazida pelas novas recomendações de 2008, houve a necessidade do desenvolvimento de fármacos que diminuíssem a glicemia, mas que por outro lado não causassem hipoglicemia e que tivessem um efeito neutro sobre o peso corporal.

A primeira classe de drogas com essa proposta foram os inibidores da enzima dipeptidil-dipeptidase IV (iDPPIV), as denominadas gliptinas, de modo que atuam sobre um dos aspectos fisiopatológicos do diabetes melittus tipo 2: a diminuição do efeito incretínico. E assim, seguindo as novas regras para o desenvolvimento e aprovação de novas drogas, os inibidores da DPP IV também foram submetidos a estudos de segurança cardiovascular.

O primeiro estudo realizado foi o EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin Versus Standard of Care) que randomizou 5.380 pacientes de 49 países para receberem alogliptina ou placebo , além de ser um estudo duplo-cego. A população de estudo foi composta por pacientes que recentemente apresentaram síndrome coronariana aguda (entre 18 e 90 dias após o evento) que foram acompanhados por uma mediana de 18 meses ,de maneira que o desfecho primário constituído por morte cardiovascular, infarto não fatal e AVC não fatal, denominado MACE, aconteceu com taxas semelhantes entre os dois grupos: 11,3% no grupo alogliptina e 11,8% no grupo placebo (p<0,001 para não inferioridade).

À primeira vista, o estudo mostra que a alogliptina não é inferior ao placebo em relação ao perfil de segurança cardiovascular. O estudo mostrou originalmente ser desenhado para avaliar a não-inferioridade de modo que o esperado no mínimo era que a alogliptina fosse tão segura quanto o placebo. Assim, o que o estudo mostrou foi a possibilidade da utilização da alogliptina em pacientes de alto risco cardiovascular, porém não permitiu predizer os benefícios cardiovasculares a longo prazo devido ,talvez, ao pequeno tempo de seguimento (18 meses). 

Outro ensaio clínico realizado para averiguar o perfil de segurança cardiovascular e a eficácia dos inibidores da DPP IV, mais especificamente a saxagliptina, foi o SAVOR-TIMI. Este estudo foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado de não-inferioridade que utilizou uma população diferente do EXAMINE, de modo que os pacientes incluídos apresentavam uma doença cardiovascular estabelecida ou apresentavam múltiplos fatores de risco para doença cardiovascular (DCV). O desfecho primário foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral.

Foram incluídos um total de 16.492 pacientes com seguimento médio de 2,1 anos. O desfecho primário ocorreu em 7,3% no grupo saxagliptina e 7,2% no grupo placebo (HR: 1.0; P< 0,0001 para não inferioridade e p= 0,99 para superioridade). Em relação aos desfechos secundários (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, AVC, angina instável, revascularização ou insuficiência cardíaca) aconteceu em 12,8% no grupo intervenção e 12,4% no grupo controle (p=0,66). Em relação a um dos componentes do desfecho secundário (hospitalização por insuficiência cardíaca) ocorreu em uma taxa maior no grupo saxagliptina do que no grupo controle (3,5% vs. 2,8%; HR 1,27; p= 0,007) apresentando desse modo uma significância estatística.

Assim, o estudo SAVOR-TIMI mostrou que a saxagliptina possui um bom perfil de segurança cardiovascular semelhante ao placebo em relação aos eventos isquêmicos e em relação à mortalidade. No entanto, mostrou aumento das hospitalizações por IC. A partir da realização de uma meta-análise dos eventos de internação hospitalar por IC incluindo os dois estudos pode-se observar um aumento de 24 % destes eventos de modo a mostrar que os inibidores de DPP IV como classe apresentariam esse efeito de aumento na incidência de hospitalizações por IC.

Além desses dois estudos, o estudo TECOS trouxe uma nova perspectiva para o tratamento do diabetes mellitus com as gliptinas. Assim, este estudo foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego que incluiu 14.671 pacientes. Estes pacientes tinham como características o diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, 50 anos de idade ou mais, doença cardiovascular estabelecida e uma hemoglobina glicada basal de 6,5-8% ou seja, pacientes relativamente controlados. A randomização dos pacientes aconteceu com um braço de sitaglitptina e outro braço sendo o grupo do tratamento controle.

O ensaio apresentou um seguimento médio de 3 anos e nesse período não apresentou nenhuma diferença no desfecho composto (mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por angina instável) (RR= 0,98, IC 95%, 0,88-1,09; p<0,001 para não-inferioridade). Ademais, a incidência de IC nos dois braços foi semelhante com uma razão de risco de 1,00 (IC 95%; 0,83-1,20; p=0,98).

Independentemente da explicação subjacente a esta diferença entre os resultados da saxagliptina no estudo SAVOR e da sitaglitptina no estudo TECOS, este grande estudo conseguiu descartar um efeito de classe dos inibidores da DPP4 em eventos de IC e mostram, portanto, a segurança no uso da sitaglitptina em pacientes com insuficiência cardíaca pré-existente ou em alto risco de IC. Assim, esses diferentes estudos conseguiram demonstrar que essa classe de medicamentos além de ser segura para os principais desfechos cardiovasculares também é segura quanto a outros desfechos como a hospitalização por IC que também traz grande impacto para a saúde do paciente diabético.

De mais a mais, tais estudos mostram como essa classe de drogas pode ser útil no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e que além de pensar no efeito hipoglicemiante das drogas antidiabéticas o médico precisa estar atento a outros aspectos, sobretudo os aspectos cardiovasculares. Além disso, os estudos ajudam a mostrar como outros eventos secundários como por exemplo a IC, o ganho de peso e a hipoglicemia influenciam nos desfechos cardiovasculares e devem ser levados em conta diante da necessidade de se estabelecer uma determinada terapêutica para o paciente com diabetes mellitus tipo 2. 

                                                                                                Por Mateus Lopes

Referências

1. KOMAJDA, Michel; RUSCHITZKA, Frank. The year in cardiology 2015: heart failure. European Heart Journal, [s.l.], v. 37, n. 5, p.437-441, 3 jan. 2016. Oxford University Press (OUP). http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv720.

2.    BAILEY, Clifford J; GRANT, Peter J. The UK Prospective Diabetes study. The Lancet, [s.l.], v. 352, n. 9144, p.864-865, dez. 1998. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(98)00090-7.

3.    SCIRICA, Benjamin M. et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. New England Journal Of Medicine, [s.l.], v. 369, n. 14, p.1317-1326, 3 out. 2013. New England Journal of Medicine (NEJM/MMS). http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1307684.

4.    WHITE, William B. et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal Of Medicine, [s.l.], v. 369, n. 14, p.1327-1335, 3 out. 2013. New England Journal of Medicine (NEJM/MMS). 5.

5.  GREEN, Jennifer B. et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. New England Journal Of Medicine, [s.l.], v. 373, n. 3, p.232-242, 16 jul. 2015. New England Journal of Medicine (NEJM/MMS). http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1501352. 

Vinho e função cerebrovascular no diabetes: podemos brindar?

O resveratrol é um polifenol encontrado principalmente na uva e, consequentemente, no vinho (especialmente o tinto). Não é de hoje que se questionam as vantagens no consumo do vinho, não apenas em estudos dentro da cardiologia, mas também em outras áreas médicas. Dentro das pesquisas que têm demonstrado benefícios em seu uso, uma delas questionou se a função cerebrovascular de indivíduos com diabetes tipo 2 (DM2) poderia ser melhorada com sua prescrição.

O estudo em questão foi desenvolvido por um grupo de pesquisadores da Austrália, que em 2016 realizou um ensaio clínico randomizado, duplo cego, com 36 sujeitos (sendo 26 homens e 10 mulheres) entre 40 e 80 anos e portadores de DM2 e livres de doenças cerebrovasculares. Eles foram acompanhados ao longo de 28 dias, com intervalos semanais, quando tomavam a dose do composto. As doses eram de 0mg, 75mg, 150mg e 300mg.

Uma primeira reflexão ao trabalho: Sendo a DM2 uma condição bastante comum, não estranha uma amostra com apenas 36 sujeitos? Além de ser um tema que demanda maior amostra, seria também interessante que se tratasse de um estudo multicêntrico, uma vez que doenças cerebrovasculares estão bastante relacionadas a fatores de risco modificáveis pelas condições socioculturais e secundárias a outras patologias que seguem o mesmo pensamento (como hipertensão arterial e diabetes mellitus).

Então, o pequeno tamanho amostral é algo que pode ter influenciado os resultados de várias medidas que não alcançaram significância estatística (resposta cerebrovascular na artéria cerebral média (MCA): P=0.179 e na artéria cerebral posterior (PCA):P=0.426; índice de pulsatilidade na MCA: P=0.123; índice de pulsatilidade na PCA: P=0.312). E aí fica difícil de sabermos se de fato o resveratrol não atinge os efeitos avaliados ou se foi apenas obra do acaso.

A funcionalidade do resveratrol se daria a partir de um efeito vasodilatador, o que seria capaz de melhorar o desempenho cognitivo dos pacientes incluídos. Um dos pontos que poderiam ser questionados é quanto aos autores terem citado no artigo uma comparação às vantagens do chá savena sativa (wild green oat extract), que por sua vez também não possui efeitos e aplicabilidade clínica bem estabelecidos nem se trataria de uma terapia padrão-ouro para se fazer uma comparação entre os benefícios de ambas as terapias.

Conquanto desfecho primário, o estudo avaliou o efeito do resveratrol nas artérias cerebral média (MCA) direita e esquerda. Já o desfecho secundário considerou tais efeitos nas artérias cerebral posterior (PCA) direita e esquerda comparando o antes e depois do uso. Sendo que ao fim algumas das doses analisadas não apresentaram significância estatística em comparação ao placebo (0mg), como as dosagens de 150mg (p=0.208) e 300mg (p=0.166) ao avaliar a PCA esquerda.

Outra consideração que podemos fazer ao estudo é que não foi feita comparação de acordo com as diferentes terapias de controle ao diabetes que os pacientes faziam, daí não podemos inferir possível relação de potencialização do resveratrol (ou mesmo redução de seus efeitos) com melhora na condição avaliada.

De acordo com as conclusões do estudo, 75mg de resveratrol seriam suficientes para melhorar a função cerebrovascular em indivíduos diabéticos, não havendo vantagem no consumo das demais doses utilizadas. Apesar de até o momento não possuir evidências o suficiente que sustentem seu uso na prática clínica, acredito sim que ele cumpra com a função de nos lançar uma hipótese para futuras investigações, que seria: o uso crônico de resveratrol é capaz de melhorar e manter a função cerebrovascular e cognitiva nestes indivíduos? E daí cabe a nós agora continuarmos investigando e enquanto isso apreciando um bom vinho.

Por Lucas Soares Bezerra

Estudo analisado:

Wong RH, Nealon RS, Scholey A, Howe PR. Low dose resveratrol improves cerebrovascular function in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016 May;26(5):393-9. doi: 10.1016/j.numecd.2016.03.003.

Discussão do Estudo 'Preditores de Risco de Mediastinite após Cirurgia de Revascularização do Miocárdio: Aplicabilidade de Score em 1.322 Casos'

              O presente estudo foi realizado devido à preocupação com a mediastinite, infecção profunda da ferida operatória de cirurgia cardíaca, com comprometimento do espaço retroesternal, associada ou não a osteomielite. Esta complicação possui incidência, segundo a literatura, de 0,6 a 5,6% e apresenta letalidade entre 14 e 32%, se tornando relevante pelas altas taxas de morbimortalidade, prorrogação do tempo de internação hospitalar, retardo na recuperação pós-operatória e consequente elevação dos custos hospitalares.

            A identificação dos pacientes suscetíveis ao problema se torna fundamental e o artigo teve como objetivo, testar a aplicabilidade do MagedanzSCORE em prever os riscos de ocorrência da mediastinite naqueles submetidos à cirurgia de revascularização do miorcárdio (CRM), em um hospital de referência em cardiologia no RS.

            Foram apontadas cinco variáveis preditoras independentes para a ocorrência da complicação: angina estável classe IV/ angina instável (Al), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, reintervenção cirúrgica e politransfusão sanguínea no PO.

            O estudo foi observacional, de coorte histórica, e os dados foram coletados através da revisão de registros médicos nos prontuários, tendo sido analisados dados demográficos, dados clínicos pré e transoperatório, uso de antibioticoterapia e termpo de internação.

Foram avaliados 1.322 pacientes de ambos os sexos e com idade igual ou superior a 18 anos, submetidos à CRM isolada, com ou sem circulação extracorpórea (CEC). Foram excluídos os que não tinham registradas todas as variáveis contempladas pelo escore.

A mediastinite intra-hospitaral, bem como o óbito por qualquer causa, foram desfechos analisados.

            O escore em caso foi composto pelas cinco variáveis preditoras independentes, com o somatório classificando em 4 gurpos: baixo risco (zero pontos), médio risco (1 a 2 pontos), elevado risco (3 a 4 pontos) e muito elevado risco (>= 5 pontos).

Os dados foram analisados através do programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) e o desempenho do score avaliado através de comparação da taxa de mediastinite presumida por ele com a observada.

            Como resultado mostrou-se que as variáveis preditoras independentes para mediastinite mais prevalentes foram angina de classe IV/instável (58,8%), seguida de obesidade (25,4%). 

            Na tabela abaixo é possível observar a distribuição dos pacientes que apresentaram o desfecho, segundo a categoria de risco do MagedanzSCORE.

      Três das cinco variáveis preditoras de infecção apresentaram associações estatisticamente significativas: a reintervenção cirúrgica, DPOC e obesidade, achado este, importante e fundamental na suspeita da possível complicação, que pode ser utilizado como orientação aos médicos para que tomem medidas necessárias de prevenção aos pacientes que apresentem tais características.

            Neste estudo, um dos mais relevantes resultados encontrados foi o fato de 73,2% dos pacientes que desenvolveram mediastinite, terem sido classificados nos grupos de risco elevado e muito elevado do escore.

Diante do exposto, pode-se aferir que o escore estudado tem sim relevância, e se mostra eficaz na predição do desfecho.

Ao fim do estudo, é possível predizer de forma individualizada e com base nos resultados obtidos, quais pacientes necessitarão de cuidados mais intensivos e, assim, elaborar estratégias que reduzem as taxas de complicações e, consequentemente, melhoria na qualidade de vida dos pacientes recém operados, obtendo, assim, maior índice de sucesso pós cirúrgico.

Embora tenha sido um estudo que obteve resultados satisfatórios, para maior relevância deste, poderia ter sido eliminado o viés de seleção, pois, apesar de contar com uma amostra signficativa de pacientes, esta foi selecionada por conveniência, podendo ter interferido nos resultados obtidos e gerado uma porcentagem de dados falso-positivos.

Eficácia da educação em saúde no tratamento não medicamentoso da hipertensão arterial

Segue uma análise de um estudo, que vai ao sentido oposto da grande maioria dos investimentos. Frequentemente, diversos estudos voltados para o tratamento medicamentoso da hipertensão arterial são financiados por variadas fontes, porém, pouco se investe na abordagem não medicamentosa da mesma.

Medidas como a redução do consumo de álcool, o controle da obesidade, uma dieta equilibrada, uma prática regular de atividade física e cessação do tabaco são negligenciadas, tanto por profissionais de saúde, como por estudantes em formação, onde o foco, geralmente, está centrado em aprender novas técnicas intervencionistas e novos medicamentos. 

O estudo a seguir, teve como objetivo verificar a eficácia da educação médica proposta sobre a adesão ao tratamento não farmacológico da hipertensão arterial em pacientes cadastrados em unidades de saúde da família.

Trata-se de um estudo realizado em 2013 (com duração de 3 meses) numa população de 261 pacientes hipertensos cadastrados em unidades de saúde da família na área urbana do município de Januária, no estado de Minas Gerais, região sudeste do Brasil. A amostra foi composta por 216 pessoas (45 homens e 171 mulheres), onde o critério de inclusão foi idade acima de 18 anos e o critério de exclusão foi a recusa em participar de atividades educacionais. (Acta Paul Enferm., v. 26)

O estudo foi descrito como um estudo coorte prospectivo, intervencionista, randomizado e não controlado. Um fator muito importante ao se descrever um estudo, é ter os conceitos bem sedimentados. Um estudo do tipo COORTE PROSPECTIVO se caracteriza por um estudo OBSERVACIONAL, onde os pacientes não possuem o desfecho antes do inicio do estudo e é voltado principalmente para análise da etiologia/fatores de risco e estudos de prognóstico. No estudo, porém, os pacientes já são hipertensos e serão submetidos a uma intervenção. Ele deveria ter sido descrito como um ENSAIO CLÍNICO, que é um estudo experimental voltado geralmente à avaliação do tratamento.

Outro ponto a ser ressaltado, é que poderia ter sido descrita como foi feita a randomização da amostra, para termos uma melhor visão sobre a confiabilidade dos resultados.

Seguindo a análise, o estudo teve como proposta avaliar o controle da pressão arterial antes e depois (3 meses) da intervenção (atividades educacionais). No primeiro momento, foi aplicado um questionário individual de tipo adulto (recomendado pelo National Cancer Institute – NCI) através de visitas domiciliares. O questionário foi apenas citado, não sendo disponibilizado nos anexos, o que facilitaria o acesso ao mesmo.

Num segundo momento, após as visitas domiciliares, foram aplicadas as atividades educativas. As mesmas foram conduzidas, por meio de exposição dialogada, materiais escritos específicos, compartilhamento de experiências e avaliação, tudo realizado em encontros regulares que duraram 60 minutos e com participação de 12 a 15 pessoas. O conteúdo programático era: dieta (abordagens dietéticas para controlar a hipertensão - DASH, atividade física (International Physical Activity Questionnaire -IPAQ), circunferência abdominal (normal: até 88 cm - mulheres; 102 cm - homens), índice de massa corporal (normal <25, sobrepeso ≥ 25 e <30, obeso ≥30), redução do consumo de álcool e tabaco. O nível de pressão arterial calibrado foi classificado como ótimo / normal / borderline, hipertensão fase um e dois, e estágio de hipertensão três / hipertensão sistólica arterial isolada. As variáveis ​​de peso e pressão arterial foram avaliados de forma padronizada antes e depois de cada atividade educacional.

Três meses após a última atividade sobre educação em saúde, uma visita domiciliar foi realizada para coletar os dados, a fim de avaliar as possíveis mudanças que ocorreram durante o processo de pesquisa.

Na análise de variáveis ​​categóricas, o Chisquare de McNemar foi usado, para avaliar os dados pareados antes e depois do processo de educação em saúde. A análise de dados foi realizada usando o software pacote estatístico para as ciências sociais - SPSS® 15.0 para Windows.

Como resultados, o estudo mostrou uma mudança estatisticamente significativa no consumo de leguminosas, conforme medido pelas proporções de uso apropriado deste tipo de alimento antes e depois da intervenção educacional. Porém, não houve mudanças significativas em relação ao consumo de frutas e vegetais (TABELA 2).

Quanto à prática de atividade física, foi observada uma melhoria estatisticamente significante. Na cessação do álcool e do tabaco, não houve mudanças positivas observadas. A respeito dos dados antropométricos, houve uma redução significativa em relação à circunferência abdominal em relação ao IMC (TABELA 2).

Também foi possível observar uma melhoria em níveis de pressão arterial. As medidas de pressão arterial encontrados na linha de base foram: SBP = 141,67 ± 23,94 mm / Hg e DBP = 81,94 ± 12,13 mm / Hg. No final do estudo, os valores observados foram 131,32 ± 21,63 mm / Hg e 81,76 ± 12,08 mm /Hg, respectivamente (TABELA 2).

O estudo se mostrou interessante, com uma temática que geralmente é deixada de lado. Apesar das limitações, dentre elas, algumas citadas pelos próprios autores, como o pouco tempo de acompanhamento (3 meses)  e a falta de controle sobre o grupo estudado. Entre outras como, a presença de quase 80% da amostra composta por mulheres (TABELA 1), o que, apesar da hipertensão ser mais prevalente em mulheres, dificulta a validação dos resultados para os homens, diante do pequeno número de homens participantes. Também poderiam, além da parte de ações educativas, através de palestras dialogadas e materiais escritos, desenvolver atividades práticas de melhora da qualidade de vida, como exercícios físicos ensinados por educadores físicos e que poderiam ser executados em seu cotidiano, instruções alimentares não só teóricas, mas demonstrativas, com a confecção de workshop para adequação de sua alimentação com componentes viáveis a seu nível socioeconômico, entre outras ações que sairiam do campo teórico e se tornariam personalizados para aquela população, podendo potencializar ainda mais os resultados obtidos.

Apesar das limitações já comentadas, o estudo mostrou pontos importantes como o baixo nível educacional observado na amostra (TABELA 1) como fator que pode prejudicar o comportamento, dificultando a compreensão das orientações dadas, e, portanto, merece especial atenção de profissionais. 

Além de ressaltar que a modificação de hábitos alimentares não é uma tarefa simples, porque está presente desde a infância, relacionado à origem étnica e ao status socioeconômico de indivíduos.

E por fim, o estudo conseguiu demonstrar o que se propôs, onde com as mudanças em alguns hábitos de vida, foi observada uma diferença estatística significativa na redução dos valores da pressão arterial, ratificando que o estilo de vida dos pacientes com hipertensão arterial está relacionado ao controle dessa condição.

Dessa forma, esse estudo demonstra um potencial relevante no estímulo de novos estudos sobre o assunto, ​​para identificar as melhores medidas de intervenção, a fim de alcançar um maior comprometimento dos pacientes e obter resultados mais eficazes da promoção da saúde. Além de motivar todos os profissionais de saúde a dar mais atenção a essa abordagem não farmacológica que além de barata, se mostra prática e eficiente.

Estudo Analisado:

LOPES OLIVEIRA, T.;  de PAULA MIRANDA, L.; de SOUSA FERNANDES, P.; PRATES CALDEIRA, A. Effectiveness of education in health in the non-medication treatment of arterial hypertension. Acta Paul Enferm.; v. 26, n. 2, p. 179-184, 2013.