Vulvovaginite recorrente, por que tratar o parceiro se não é DST?

Na prática clínica, é muito comum tratar o parceiro de pacientes com quadros recorrentes de vulvovaginites por Candida Sp. De acordo com a literatura especializada, ainda que não seja considerada uma doença sexualmente transmissível (DST), os parceiros nesses casos comportam-se como portadores assintomáticos desses agentes, propiciando a recolonização vaginal após o tratamento clínico adequado.

Vamos analisar um estudo brasileiro que avaliou pacientes com quadro sugestivo de vaginite fúngica, bem como os parceiros sexuais daquelas com quadros de repetição.

Foi realizado um estudo prospectivo de 2007 a 2012 com 830 pacientes entre 18 e 65 anos de idade com quadro clínico compatível com vaginite fúngica (e.g. queixas de prurido, hiperemia). Pacientes com condições imunodepressoras foram excluídas, dado que a Candida Sp é uma espécie oportunista. O diagnóstico foi confirmado por isolamento fúngico em 40 pacientes, das quais 24 com quadros recorrentes. Somente 15 paceiros sexuais, do quais 10 assintomáticos, aceitaram participar do estudo e também foram submetidos a isolamento fúngico. Todos os pacientes com cultura positiva foram tratados a despeito da sintomatologia com Miconazol vaginal, Fluconazol 250mg oral e/ou Cetoconazol 400mg oral.

O estudo flagrou que Candida albicans foi a espécie mais isolada nos casais. Entre os 15 casais rastreados, houve uma concordância de 100% entre a espécie presente na mulher e seu parceiro (p=0,000). Como conclusão, os autores ressaltam que provavelmente os parceiros apresentam papel importante na perpetuação do quadro de vaginite recorrente por atuarem como portadores assintomáticos.

Vamos lá... este é um artigo interessante, porém com algumas limitações importante e seus resultados precisam ser analisados com cautela.

A primeira coisa que devemos nos perguntar a ler este artigo é que, embora seja descrito como um estudo longitudinal, não há descrição de como foi feito o recrutamento e seguimento clínico das pacientes e seus parceiros. O artigo até cita que os indivíduos foram acompanhados mensalmente e exames foram solicitados, mas não detalha por quanto tempo ou como foi realizado o seguimento. Dá impressão que temos na verdade um estudo de corte transversal!

Outra coisa pode acontecer aqui: efeito placebo. É claro que o indivíduo saber que está sendo tratado não influenciaria a cura micológica, ou seja, a negativação da cultura após o tratamento. Entretanto, a recidiva clínica pode não acontecer caso a paciente saiba que seu parceiro está ou não sendo tratado!

O achado de correlação de 100% entre a espécie de Candida da mulher e seu parceiro, apesar de significativo também não representa muita coisa. Isso por que não há dados suficientes no artigo que demonstrem uma comparação entre um grupo com recidiva versus sem recidiva para afirmar que essa correlação tem relação com a recorrência de fato. O contato sexual poderia por si só ser suficiente para explicar a proliferação de espécies idênticas no parceiro sem que isso seja influenciador para ter vaginite recorrente ou não. Seria necessário comparar pacientes com vaginite recorrente e seus parceiros com as pacientes com vaginite isolada ou assintomáticas mas com exame micológico positivo e seus parceiros.

Além disso, ainda que a comparação proposta tivesse sido feita e fosse estatisticamente significante, é importante salientar que em nenhum momento foi exposto o cálculo amostral que permita adequada generalização dos resultados. Se usarmos a informação da introdução de que a literatura mostra essa associação em 25% dos parceiros sexuais de mulheres com vulvovaginite recorrente, a amostra necessária para demostrar essas associação com uma precisão de 10% com um poder estatístico de 80% e significância de 5% é de 288 pacientes (esse cálculo pode ser feito no site do Laboratório de Epidemiologia e Estatística). Ou seja, seriam 288 pacientes e 288 parceiros! Entretanto aqui foram incluídas na análise estatística apenas 45 pacientes e 15 parceiros.

Por fim, vamos lembrar que a pergunta aqui (lembra da PICOTT question?) é referente a terapêutica (A terapia antifúngica em parceiros de pacientes com vulvovaginite fúngica recifivante reduz a chance de novos episódios?). Para este tipo de pergunta, o estudo com melhor desenho é o ensaio clínico randomizado. Os estudos observacionais não são bons para confirmar associações, mas sim para levantar hipóteses! O próprio artigo cita que estudos controlados prévios falharam em demonstrar esse benefício.

Dessa forma, esses resultados embora seja importante por revelar as etiologias específicas da vulvovaginite fúngica nesse contexto clínico e nos permitam levantar uma hipótese observacional, não se presta para firmar uma associação ou ainda propor conduta clínica.


Estudo analisado: Boatto HF, Girão MJBC, Moraes MS, Francisco EC, Gompertz, OF. O papel dos parceiros sexuais sintomáticos e assintomáticos nas vulvovaginites recorrentes. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2015; 37(7): 314-318. DOI: 10.1590/S0100-720320150005098.

Por: Marcelo Santos

Compressão pneumática intermitente pós-AVC: fazer ou não fazer?

Para quem lembra da famosa tríade descrita em 1856 pelo patologista alemão, a tríade de Virchow, é fácil imaginar que pacientes internados em ambiente hospitalar com sequelas motoras de um AVE recente apresentam fator de risco aumentado para o grupo de doenças atualmente agrupados como TEV (TVP + TEP).

Pelo óbvio risco de transformação hemorrágica como complicação à profilaxia para estas condições, a bota de compressão pneumática intermitente (CPI) pareceu ser uma boa alternativa de prevenção de complicações tromboembólicas nessa população. O racional teórico é que o mecanismo de compressão intermitente seria suficiente para reduzir a estase e, portanto, um dos tripes para hipercoagulabilidade. Faz sentido, certo? Além disso, o uso da CPI tinha se mostrado benéfico em estudos previamente realizados em pós-cirúrgico imediato, inclusive de neurocirurgias, de pacientes imóveis.

Com isso em mente, foi publicado em 2009, no Lancet, um dos maiores estudos que tentou responder a esta pergunta: o CLOTS 1 (e seus seguidos CLOTS 2 e 3). Um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, realizado com mais de 2000 pacientes em 64 centros espalhados pelo Reino Unido (55), Itália (7) e Austrália (2).

Foram estudados pacientes admitidos em unidade hospitalar com 1 semana pós-AVE e com imobilidade, excluindo aqueles que apresentassem doença vascular periférica e AVE devido a hemorragia subaracnóide. Essas pacientes eram então randomizados para usar ou não usar botas de compressão intermitente, enquanto que ambos os grupos recebiam profilaxia anticoagulante caso devidamente indicado. O objetivo era avaliar a ocorrência de TVP proximal sintomática ou não, qualquer tipo de TVP (distal ou proximal), TEP, morte em 30 dias, lesões de pele e isquemia/amputação de membro inferior.

A presença de trombos era avaliada por ultrassonografia Doppler por um avaliador cegado para a intervenção (o uso da bota pneumática). Os indivíduos eram seguidos até 14 dias e 30 dias após alta pra avaliação do desfecho.

O estudo não foi capaz de mostrar diferenças de desfecho primário (TVP proximal) entre os grupos, associados a mais efeitos adversos (lesões cutâneas ou isquemia de membro inferior) no grupo intervenção. Também não houve diferenças estatísticas entre morte com 14 ou 30 dias. Os autores buscaram resguardo em um possível "mal-uso" das botas, fatores relacionados ao mecanismo do TVP (e possíveis diferenças entre pacientes cirúrgicos e pacientes pós-AVE). E não recomendavam o uso destes dispositivos na prática clínica por não haver evidências para seu uso, o que poderia mudar após os resultados do CLOTS 2 e 3, que estavam em andamento naquele momento.

Eis que em 2015, o CLOTS 3 foi publicado. Desta vez, 2876 pacientes foram randomizados em 94 centros do Reino Unido. O tempo de seguimento foi 6 meses para avaliar a sobrevida e tromboembolismo sintomático tardio. O desfecho primário analisado foi TVP proximal sintomática ou qualquer TVP proximal após 30 dias. Os demais critérios foram bastante similares com o protocolo do CLOTS 1.

Como resultado, mostrou-se, agora sim, que o uso da CPI reduziu o número de eventos relacionados ao desfecho primário (OR 0·65 [95% CI 0·51–0·84; p=0·001]). O risco de lesões de pele se manteve maior no grupo intervenção, porém o risco de queda e fratura em 30 dias não diferiu entre os grupos. O risco de morte em 30 dias também não diferiu. Entretanto o modelo Cox ajustado mostrou diferença de mortalidade, sendo maior no grupo controle, após 6 meses (HR  0·86 [95% CI 0·74–0·99; p=0·042])

Fig. 1. Risco cumulativo de morte após 6 meses da randomização em ambos os grupos.

Os autores concluem então:

"CLOTS 3 provides clear evidence that IPC is effective in reducing the risk of both proximal, symptomatic and “any DVT” in immobile patients who have had a stroke. (...)  IPC seems also likely to be effective in other medical groups of patients at high risk of DVT."

Estes foram dois estudos bem desenhados e apropriados para responder a este tipo de pergunta. Sabemos que os ensaios clínicos randomizados são os mais adequados para responder às perguntas referentes a terapêutica. Os cálculos amostrais mostram poder suficiente para análise dos desfechos primários com margem para generalização dos achados, bem como não havia diferenças entre os grupos inicialmente (exceto pela intervenção), que é uma característica da randomização: diluir os fatores de confusão conhecidos e não conhecidos pelos pesquisadores. Ambos foram completos e tiveram tempo de seguimento adequado para os desfechos primários, enquanto que o tempo para avaliação de sobrevida (que era um desfecho secundário) foi insuficiente no CLOTS1.

Como o CLOTS 1 apresentou resultados negativos, vamos nos deter a analisar as conclusões do CLOTS3. Quando paramos para questionar se as conclusões dos autores foram suportadas pelas evidências, vemos que a resposta é não. Por quê?

Realmente houve evidência suficientemente forte de redução dos desfechos primários (TVP proximal sintomática ou qualquer TVP proximal após 30 dias) com um Odds Ratio de 0,65. Isso quer dizer que o CPI foi um fator protetor (OR <1; efeito "negativo/indesejado"- leia-se TVP - foi maior no grupo controle) nesse grupo, com intervalo de confiança razoavelmente curto e que não cruzava a unidade, além de um p-value muito significativo (lembrando que para uma análise de 95%, consideramos significativo um p < 0,05). Entretanto, vale lembrar que TVP, que podemos traduzir aqui como a presença de trombo ao Doppler, com sintomas ou não, é um desfecho mole! Quando analisamos esse tipo de desfecho, deve-se ter muita atenção com o NNT (número necessário para tratar) e o NNH (número necessário para causar dano), isto é: análise risco-benefício. Trocando em miúdos: se vale a pena usar uma terapia cara para prevenir TVP mesmo que isso não acarrete em complicações (como TEP ou morte) e analisando o risco de ter lesões de pele (infecções, dermatite, isquemia).

O grande problema é que os autores sugerem o uso na prática clínica baseado no fato de que os resultados "parecem sugerir" a redução de mortalidade em 6 meses. Opa... Isso é um desfecho duro, que é muito mais interessante para a prática clínica. Afinal de contas, vale a pena investir em uma terapia cara e com risco de lesões de pele se isso significa morrer menos, não é?!
Entretanto, notem que este dado foi obtida através de um modelo ajustado para possíveis fatores de confusão da análise com um p-value limítrofe (bem próximo aos 0,05), o que por si só já nos faria ter cautela em analisar (já que esperamos que fatores de confusão tenham, pela randomização, sido anulados entre ambos os grupos). Mas a maior crítica é que o cálculo estatístico do estudo foi realizado para otimizar a análise do desfecho primário. Veja:

"We originally planned to enrol at least 2000 patients, although we prespecified that the trial steering committee would review this in the light of the overall rate of the primary outcome in both groups combined. This aimed to give the trial more than 90% power (α 0·05 [2-sided]) to identify an absolute reduction of risk of our primary outcome of 4% (ie, from 10% to 6%)."

Entretanto, este poder de análise de 90% com detecção de redução de risco mínima de 4% não é aplicável no desfecho mortalidade em 6 meses, já que este é um desfecho secundário. Ainda no texto ele cita:

"(...) the effect on survival was not expected, and the CLOTS 3 trial had less than 50% power to detect such an effect; a trial with about 8500 patients would be required to provide 90% power to detect the observed reduction in all-cause mortality."

O poder do estudo pra essa análise foi menor que 50% e a amostra insuficiente para que este resultado seja clinicamente significativo. Pelo menos, não a ponto de ser orientador de conduta. Análises desse tipo são apenas levantadores de hipótese e precisam de um estudo desenhado especificamente para esta análise, neste caso, com 8500 pacientes como citado no texto da discussão original.

Ainda sim, há outros pontos que podem ter incorrido em erros sistemáticos (ou seja, não aleatórios, vieses). Por exemplo, os pacientes, familiares e prestadores de cuidado não eram cegos à intervenção, o que poderia ser resolvido pela instalação das botas e não insuflação por exemplo.

Por fim, a análise de custo-benefício do uso de CPI (para o sua real aplicação com forte evidência que foi reduzir TVP proximal) na prevenção de complicações tromboembólicas em pacientes internados devido a imobilidade por AVE não justifica seu uso na prática clínica. Entretanto, não são poucas as diretrizes que recomendam o uso de rotina desta modalidade terapêutica nesse contexto clínico, embora não haja evidencia científica nenhuma que as dê suporte.

Por: Marcelo Santos

Bibliografia analisada:

• Dennis M, Sandercock P, Graham C, Forbes J. The Clots in Legs Or sTockings after Stroke (CLOTS) 3 trial: a randomised controlled trial to determine whether or not intermittent pneumatic compression reduces the risk of post-stroke deep vein thrombosis and to estimate its cost-effectiveness. Health Technol Assess 2015;19(76)
• The CLOTS Trials Collaboration. (2009). Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 373(9679), 1958–1965. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60941-7

Novembro azul: prevenção ou marketing dos serviços em saúde?

Nos últimos anos temos visto um aumento significativo nas ações de massa para conscientização de doenças muito prevalentes, celebrados mês a mês. É o caso do Setembro Amarelo para prevenção de suicídio, Outubro Rosa para prevenção do câncer de mama e o Novembro Azul em que vivenciamos a campanha pela prevenção de câncer de próstata.

Embora o Setembro Amarelo e o Outubro Rosa mereçam uma discussão a parte, vou me ater a falar aqui da campanha idealizada pelo Instituto Lado a Lado em parceria com a Sociedade Brasileira de Urologia.

É bem verdade que o câncer de próstata é o mais prevalente em homens no Brasil e no Mundo. Desde a década de 1990, acreditou-se que a dosagem de PSA e o toque retal realizados periodicamente em homens assintomáticos ajudaria na prevenção e redução do risco deste câncer nesse grupo de indivíduos. Entretanto, viu-se a partir de 2008 que várias instituições no mundo mudaram as recomendações em relação às medidas de rastreio ao câncer de próstata.

É de se entender, pelo que preza o senso comum (e o racional teórico), que quanto mais cedo procuremos alterações nesses exames, mais cedo seria possível detectar a patologia em estágios iniciais e, dessa forma, obter cura e evitar progressões para câncer avançado ou metastático. Entretanto, as evidências científicas mostraram justamente o oposto!

Dois artigos publicados no New England Journal of Medicine, ambos em 2009, mostraram que o screening (ou rastreamento) de câncer de próstata não se mostrou efetivo na redução de mortalidade, nem mesmo na detecção de tumores agressivos [1,2]. Ambos foram ensaios clínicos randomizados e cegos, um realizado nos EUA e outro em diversos centros da Europa.

O primeiro fazia parte de um estudo maior denominado PLCO(Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial) e analisou 75 mil homens entre 55 e 74 anos em 10 centros dos EUA, com seguimento de 8 anos (de 1993 a 2001). O grupo intervenção passou por dosagem anual de PSA por 6 anos e toque retal em 4 anos. O desfecho principal a ser analisado era a mortalidade por câncer, mas também analisou sobrevida, estadiamento e incidência. Tanto no grupo rastreado, quanto no controle, os pacientes com alterações de PSA e confirmação diagnóstica de câncer  poderiam ser tratados com prostatectomia, radioterapia e hormonioterapia, dependendo do estadio dos tumores.

Como resultado, os pacientes no grupo rastreado tiveram maior mortalidade devido a câncer que os pacientes do grupo controle. Com 7 e 10 anos de seguimentos a mortalidade foi de, 50 e 92 mortes por câncer nos pacientes rastreados versus 44 e 82, respectivamente.

O segundo estudo foi o ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), um ensaio clínico randomizado desenhado exclusivamente para investigar a mortalidade de pacientes rastreados versus não rastreados para câncer de próstata. Analisou 182 mil homens com idade entre 50 e 74 anos em centros de diversos países (e.g. Finlândia, Suíça, Itália, Bélgica, Noruega, Suécia, França, Portugal e Espanha), de 1990 a 2006. A maioria dos centros usou 3 ng/L de PSA como ponto de corte para indicação de biópsia. O rastreio era realizado a cada 2 anos na maioria dos centros estudados. Após a biópsia, nos pacientes com alterações neoplásica foi indicada realização de prostatectomia radical.  O poder do estudo foi de 86% para prever diferenças de 25% de mortalidade entre os grupos controle e rastreado. A mortalidade foi corrigida de acordo com idade e usada análise por intenção de tratar (ou rastrear, neste caso).

Foi visto que eram necessários 1410 homens serem rastreados para detectar alterações em 48, dos quais apenas 1 se beneficiaria com o tratamento proposto. O estudo mostrou um redução de mortalidade de apenas 0.71 mortes por 1000 homens rastreados em 9 anos. A taxa de overdiagnosis foi 50% maior nos pacientes rastreados, embora isso não tenha se refletido em redução real de mortalidade.

O que tiramos disso? A dosagem do PSA e o toque prostático não tem grandes complicações, não é mesmo? Afinal, é só uma picadinha para tirar sangue e um pouco de constrangimento no consultório do urologista, não é? Infelizmente não!

Isso por que homens que tenham esses exames alterados necessitam passar por outros procedimentos mais invasivos e que envolvem riscos maiores, o grande exemplo é a biópsia que pode levar a hemorragia, prostatite (inflamação e/ou infecção prostática), sepse (infecção bacteriana generalizada) e mesmo óbito (embora seja muito raro) [3]. E, mesmo sendo submetidos a estes riscos, o NNT (número necessário para tratar) do rastreio com PSA é 47. Isso quer dizer que a cada 47 homens rastreados, 46 serão submetidos a exames invasivos e ao estresse psicológico de acharem que podem ter câncer, enquanto apenas 1 seria beneficiado. Em Medicina, devemos sempre pesar a balança das nossas condutas. O rastreamento anual para câncer de próstata não se justifica, pois os riscos são muito superiores aos benefícios.

E por que no Brasil, temos anualmente a campanha do Novembro Azul, que incentiva e estimula o rastreio do câncer de próstata?

Vários grupos e instituições já se pronunciaram contra esta campanha e desencorajam tal conduta. Mas existe todo um marketing articulado pela indústria da saúde. Ora, para os laboratórios que realizam PSA e urologistas, incentivar o Novembro Azul é assinar um cartão de fidelidade com uma montante preciosa de clientes homens que nada sentem e se submetem às consultas e testes de PSA pelo medo de desenvolver câncer e morrer. Enquanto isso os estudos mostram que mesmo aqueles homens rastreados e diagnosticados, não tem maior sobrevida em relação aos não rastreados e que desenvolvem a doença. Isso pois, em geral, o curso da doença não é agressivo!

É obvio que os estudos que embasam tais discussões apresentam vieses, dos quais o mais expressivo talvez seja o viés de seleção (mais notadamente no PLCO) pois nenhum deles incluiu populações de países subdesenvolvidos; viés de múltiplas análises no PLCO, já que faz uma análise de um subgrupo de pacientes (do sexo masculino, dentro de uma amostra de homens e mulheres) e possível efeito Hawthorne, pois os pacientes não eram cegados para o rastreamento. Entretanto, estas são as melhores evidências disponíveis na literatura, embora não tenham qualidade extraordinária.

Vale lembrar ainda que os estudos que sustentam campanhas de rastreamento em massa são estudos mais antigos, também realizado somente em populações de países desenvolvidos e apresentando erros sistemáticos que falsearam a conclusão de que o rastreamento com PSA e toque retal poderia reduzir a mortalidade por câncer de próstata.

Desta forma, concluímos que o rastreamento populacional de câncer de próstata  não se justifica por apresentar riscos mais evidentes que o benefício. A valia desses exames está em pacientes de alto risco para câncer, como aqueles com história familiar de câncer agressivo ou precoce e que apresentam sintomas. A descoberta precoce pelo rastreamento leva a terapias agressivas em doenças indolentes: o tratamento acaba sendo mais danoso que a doença, o que foi demonstrado por maior mortalidade nos grupos rastreados.

Seria o Novembro Azul uma campanha para prevenção em saúde pública ou somente uma campanha de marketing para angariar clientes? Fica a reflexão.

Por Marcelo Santos

Referências:

1. Gerald et al. Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial. Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial. N Engl J Med 2009; 360:1310-1319. Disponível em: <http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0810696>

2. Fritz et al. Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J Med 2009; 360:1320-1328. Disponível em: <http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0810084>

3. Jesus CMN, Corrêa LA, Padovani CR. Complications and risk factors in transrectal ultrasound-guided prostate biopsies. Sao Paulo Med. J. 2006; 124( 4 ): 198-202. Disponível em <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-31802006000400005&lng=en.>

4. Ilic et al. (2013) Cochrane Database of Systematic Reviews, Art. No.:CD004720.Harding Center for Risk Literacy. (2014). Disponível em: < https://www.harding-center.mpg.de/en/health-information/fact-boxes/prostate-cancer-early-detection>