Pelo óbvio risco de transformação hemorrágica como complicação à profilaxia para estas condições, a bota de compressão pneumática intermitente (CPI) pareceu ser uma boa alternativa de prevenção de complicações tromboembólicas nessa população. O racional teórico é que o mecanismo de compressão intermitente seria suficiente para reduzir a estase e, portanto, um dos tripes para hipercoagulabilidade. Faz sentido, certo? Além disso, o uso da CPI tinha se mostrado benéfico em estudos previamente realizados em pós-cirúrgico imediato, inclusive de neurocirurgias, de pacientes imóveis.
Com isso em mente, foi publicado em 2009, no Lancet, um dos maiores estudos que tentou responder a esta pergunta: o CLOTS 1 (e seus seguidos CLOTS 2 e 3). Um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, realizado com mais de 2000 pacientes em 64 centros espalhados pelo Reino Unido (55), Itália (7) e Austrália (2).
Foram estudados pacientes admitidos em unidade hospitalar com 1 semana pós-AVE e com imobilidade, excluindo aqueles que apresentassem doença vascular periférica e AVE devido a hemorragia subaracnóide. Essas pacientes eram então randomizados para usar ou não usar botas de compressão intermitente, enquanto que ambos os grupos recebiam profilaxia anticoagulante caso devidamente indicado. O objetivo era avaliar a ocorrência de TVP proximal sintomática ou não, qualquer tipo de TVP (distal ou proximal), TEP, morte em 30 dias, lesões de pele e isquemia/amputação de membro inferior.
A presença de trombos era avaliada por ultrassonografia Doppler por um avaliador cegado para a intervenção (o uso da bota pneumática). Os indivíduos eram seguidos até 14 dias e 30 dias após alta pra avaliação do desfecho.
O estudo não foi capaz de mostrar diferenças de desfecho primário (TVP proximal) entre os grupos, associados a mais efeitos adversos (lesões cutâneas ou isquemia de membro inferior) no grupo intervenção. Também não houve diferenças estatísticas entre morte com 14 ou 30 dias. Os autores buscaram resguardo em um possível "mal-uso" das botas, fatores relacionados ao mecanismo do TVP (e possíveis diferenças entre pacientes cirúrgicos e pacientes pós-AVE). E não recomendavam o uso destes dispositivos na prática clínica por não haver evidências para seu uso, o que poderia mudar após os resultados do CLOTS 2 e 3, que estavam em andamento naquele momento.
Eis que em 2015, o CLOTS 3 foi publicado. Desta vez, 2876 pacientes foram randomizados em 94 centros do Reino Unido. O tempo de seguimento foi 6 meses para avaliar a sobrevida e tromboembolismo sintomático tardio. O desfecho primário analisado foi TVP proximal sintomática ou qualquer TVP proximal após 30 dias. Os demais critérios foram bastante similares com o protocolo do CLOTS 1.
Como resultado, mostrou-se, agora sim, que o uso da CPI reduziu o número de eventos relacionados ao desfecho primário (OR 0·65 [95% CI 0·51–0·84; p=0·001]). O risco de lesões de pele se manteve maior no grupo intervenção, porém o risco de queda e fratura em 30 dias não diferiu entre os grupos. O risco de morte em 30 dias também não diferiu. Entretanto o modelo Cox ajustado mostrou diferença de mortalidade, sendo maior no grupo controle, após 6 meses (HR 0·86 [95% CI 0·74–0·99; p=0·042])
Fig. 1. Risco cumulativo de morte após 6 meses da randomização em ambos os grupos.
Os autores concluem então:
"CLOTS 3 provides clear evidence that IPC is effective in reducing the risk of both proximal, symptomatic and “any DVT” in immobile patients who have had a stroke. (...) IPC seems also likely to be effective in other medical groups of patients at high risk of DVT."
Estes foram dois estudos bem desenhados e apropriados para responder a este tipo de pergunta. Sabemos que os ensaios clínicos randomizados são os mais adequados para responder às perguntas referentes a terapêutica. Os cálculos amostrais mostram poder suficiente para análise dos desfechos primários com margem para generalização dos achados, bem como não havia diferenças entre os grupos inicialmente (exceto pela intervenção), que é uma característica da randomização: diluir os fatores de confusão conhecidos e não conhecidos pelos pesquisadores. Ambos foram completos e tiveram tempo de seguimento adequado para os desfechos primários, enquanto que o tempo para avaliação de sobrevida (que era um desfecho secundário) foi insuficiente no CLOTS1.
Como o CLOTS 1 apresentou resultados negativos, vamos nos deter a analisar as conclusões do CLOTS3. Quando paramos para questionar se as conclusões dos autores foram suportadas pelas evidências, vemos que a resposta é não. Por quê?
Realmente houve evidência suficientemente forte de redução dos desfechos primários (TVP proximal sintomática ou qualquer TVP proximal após 30 dias) com um Odds Ratio de 0,65. Isso quer dizer que o CPI foi um fator protetor (OR <1; efeito "negativo/indesejado"- leia-se TVP - foi maior no grupo controle) nesse grupo, com intervalo de confiança razoavelmente curto e que não cruzava a unidade, além de um p-value muito significativo (lembrando que para uma análise de 95%, consideramos significativo um p < 0,05). Entretanto, vale lembrar que TVP, que podemos traduzir aqui como a presença de trombo ao Doppler, com sintomas ou não, é um desfecho mole! Quando analisamos esse tipo de desfecho, deve-se ter muita atenção com o NNT (número necessário para tratar) e o NNH (número necessário para causar dano), isto é: análise risco-benefício. Trocando em miúdos: se vale a pena usar uma terapia cara para prevenir TVP mesmo que isso não acarrete em complicações (como TEP ou morte) e analisando o risco de ter lesões de pele (infecções, dermatite, isquemia).
O grande problema é que os autores sugerem o uso na prática clínica baseado no fato de que os resultados "parecem sugerir" a redução de mortalidade em 6 meses. Opa... Isso é um desfecho duro, que é muito mais interessante para a prática clínica. Afinal de contas, vale a pena investir em uma terapia cara e com risco de lesões de pele se isso significa morrer menos, não é?!
Entretanto, notem que este dado foi obtida através de um modelo ajustado para possíveis fatores de confusão da análise com um p-value limítrofe (bem próximo aos 0,05), o que por si só já nos faria ter cautela em analisar (já que esperamos que fatores de confusão tenham, pela randomização, sido anulados entre ambos os grupos). Mas a maior crítica é que o cálculo estatístico do estudo foi realizado para otimizar a análise do desfecho primário. Veja:
"We originally planned to enrol at least 2000 patients, although we prespecified that the trial steering committee would review this in the light of the overall rate of the primary outcome in both groups combined. This aimed to give the trial more than 90% power (α 0·05 [2-sided]) to identify an absolute reduction of risk of our primary outcome of 4% (ie, from 10% to 6%)."
Entretanto, este poder de análise de 90% com detecção de redução de risco mínima de 4% não é aplicável no desfecho mortalidade em 6 meses, já que este é um desfecho secundário. Ainda no texto ele cita:
"(...) the effect on survival was not expected, and the CLOTS 3 trial had less than 50% power to detect such an effect; a trial with about 8500 patients would be required to provide 90% power to detect the observed reduction in all-cause mortality."
O poder do estudo pra essa análise foi menor que 50% e a amostra insuficiente para que este resultado seja clinicamente significativo. Pelo menos, não a ponto de ser orientador de conduta. Análises desse tipo são apenas levantadores de hipótese e precisam de um estudo desenhado especificamente para esta análise, neste caso, com 8500 pacientes como citado no texto da discussão original.
Ainda sim, há outros pontos que podem ter incorrido em erros sistemáticos (ou seja, não aleatórios, vieses). Por exemplo, os pacientes, familiares e prestadores de cuidado não eram cegos à intervenção, o que poderia ser resolvido pela instalação das botas e não insuflação por exemplo.
Por fim, a análise de custo-benefício do uso de CPI (para o sua real aplicação com forte evidência que foi reduzir TVP proximal) na prevenção de complicações tromboembólicas em pacientes internados devido a imobilidade por AVE não justifica seu uso na prática clínica. Entretanto, não são poucas as diretrizes que recomendam o uso de rotina desta modalidade terapêutica nesse contexto clínico, embora não haja evidencia científica nenhuma que as dê suporte.
Por: Marcelo Santos
Bibliografia analisada:
- Dennis M, Sandercock P, Graham C, Forbes J. The Clots in Legs Or sTockings after Stroke (CLOTS) 3 trial: a randomised controlled trial to determine whether or not intermittent pneumatic compression reduces the risk of post-stroke deep vein thrombosis and to estimate its cost-effectiveness. Health Technol Assess 2015;19(76)
- The CLOTS Trials Collaboration. (2009). Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 373(9679), 1958–1965. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60941-7
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