A necessidade de se estabelecer um
tratamento medicamentoso para o paciente diabético, pode trazer dificuldades
para o médico diante da variedade de antidiabéticos orais disponíveis
atualmente. Assim, ao lembrarmos da principal característica fisiopatológica do
diabetes mellitus, ou seja, da hiperglicemia poderíamos pensar que o melhor
fármaco seria aquele com maior capacidade de reduzir a glicemia e
consequentemente as complicações micro e macrovasculares dela decorrente.
O
importante estudo UKPDS deu suporte a esta ideia uma vez que demonstrou que a
metformina foi capaz de reduzir a glicemia, mas também foi capaz de reduzir em
39% os eventos coronarianos agudos e em 50% as mortes coronarianas. Desse modo,
até 2008 o desenvolvimento de tratamentos para o diabetes mellitus não
apresentavam uma preocupação formal com os desfechos micro e macrovasculares
devido ao entendimento do efeito direto da redução da glicemia na redução das
complicações cardiovasculares.
A partir de 2008 a Food and Drug Administration
(FDA) passou a exigir algumas premissas para a aprovação de novas drogas para o
tratamento do diabetes tipo 2. Desse modo, para a aprovação do tratamento
passou a ser necessário que os ensaios clínicos de fase 2 e de fase 3 fossem
projetados e conduzidos de modo a gerar uma meta-análise no momento da
conclusão dos estudos. Ademais, para a obtenção de parâmetros finais
suficientes para a estimativa do risco cardiovascular, os programas de fase 2 e
3 devem incluir pacientes de alto risco em um estudo dedicado à avaliação do
risco cardiovascular como por exemplo pacientes idosos, pacientes com doença
relativamente avançada e pacientes com algum grau de insuficiência renal.
E para fins de aprovação deve existir
uma comparação da incidência dos eventos cardiovasculares importantes
relacionados ao fármaco sob investigação com a incidência dos mesmos tipos de eventos
que ocorrem no grupo controle para mostrar que o limite superior do intervalo
de confiança (IC) de 95% para a razão de risco estimada seja menor que 1.8. Diante
disso, poderia surgir a seguinte dúvida: Como um medicamento responsável por
diminuir a glicemia poderia aumentar o risco cardiovascular?
Para que isto ocorra existem diferentes
possibilidades como ,por exemplo, as sulfonilureias que são fármacos que
mesmo diminuindo a glicemia podem apresentar como efeitos colaterais a
hipoglicemia e também o ganho de peso, sobretudo pelo aumento de gordura
visceral. Assim, vários estudos documentam que tanto a hipoglicemia quanto o
ganho de peso estão bastante relacionados com o aumento do risco
cardiovascular. Diante desses aspectos e diante da preocupação relacionada ao
risco cardíaco trazida pelas novas recomendações de 2008, houve a necessidade do
desenvolvimento de fármacos que diminuíssem a glicemia, mas que por outro lado não
causassem hipoglicemia e que tivessem um efeito neutro sobre o peso corporal.
A primeira classe de drogas com essa
proposta foram os inibidores da enzima dipeptidil-dipeptidase IV (iDPPIV), as
denominadas gliptinas, de modo que atuam sobre um dos aspectos fisiopatológicos
do diabetes melittus tipo 2: a diminuição do efeito incretínico. E assim,
seguindo as novas regras para o desenvolvimento e aprovação de novas drogas, os
inibidores da DPP IV também foram submetidos a estudos de segurança
cardiovascular.
O primeiro estudo realizado foi o
EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin Versus Standard
of Care) que randomizou 5.380 pacientes de 49 países para receberem alogliptina
ou placebo , além de ser um estudo duplo-cego. A população de estudo foi composta
por pacientes que recentemente apresentaram síndrome coronariana aguda (entre
18 e 90 dias após o evento) que foram acompanhados por uma mediana de 18 meses ,de
maneira que o desfecho primário constituído por morte cardiovascular, infarto
não fatal e AVC não fatal, denominado MACE, aconteceu com taxas semelhantes
entre os dois grupos: 11,3% no grupo alogliptina e 11,8% no grupo placebo (p<0,001
para não inferioridade).
À primeira vista, o estudo mostra que a
alogliptina não é inferior ao placebo em relação ao perfil de segurança
cardiovascular. O estudo mostrou originalmente ser desenhado para avaliar a
não-inferioridade de modo que o esperado no mínimo era que a alogliptina fosse
tão segura quanto o placebo. Assim, o que o estudo mostrou foi a possibilidade
da utilização da alogliptina em pacientes de alto risco cardiovascular, porém
não permitiu predizer os benefícios cardiovasculares a longo prazo devido ,talvez, ao
pequeno tempo de seguimento (18 meses).
Outro ensaio clínico realizado para
averiguar o perfil de segurança cardiovascular e a eficácia dos inibidores da
DPP IV, mais especificamente a saxagliptina, foi o SAVOR-TIMI. Este estudo foi
um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado de
não-inferioridade que utilizou uma população diferente do EXAMINE, de modo que
os pacientes incluídos apresentavam uma doença cardiovascular estabelecida ou
apresentavam múltiplos fatores de risco para doença cardiovascular (DCV). O
desfecho primário foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto agudo do
miocárdio e acidente vascular cerebral.
Foram incluídos um total de 16.492
pacientes com seguimento médio de 2,1 anos. O desfecho primário ocorreu em 7,3%
no grupo saxagliptina e 7,2% no grupo placebo (HR: 1.0; P< 0,0001 para não
inferioridade e p= 0,99 para superioridade). Em relação aos desfechos secundários
(morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, AVC, angina instável,
revascularização ou insuficiência cardíaca) aconteceu em 12,8% no grupo
intervenção e 12,4% no grupo controle (p=0,66). Em relação a um dos componentes
do desfecho secundário (hospitalização por insuficiência cardíaca) ocorreu em
uma taxa maior no grupo saxagliptina do que no grupo controle (3,5% vs. 2,8%;
HR 1,27; p= 0,007) apresentando desse modo uma significância estatística.
Assim, o estudo SAVOR-TIMI mostrou que a
saxagliptina possui um bom perfil de segurança cardiovascular semelhante ao
placebo em relação aos eventos isquêmicos e em relação à mortalidade. No
entanto, mostrou aumento das hospitalizações por IC. A partir da realização de
uma meta-análise dos eventos de internação hospitalar por IC incluindo os dois
estudos pode-se observar um aumento de 24 % destes eventos de modo a mostrar
que os inibidores de DPP IV como classe apresentariam esse efeito de aumento na
incidência de hospitalizações por IC.
Além desses dois estudos, o estudo TECOS
trouxe uma nova perspectiva para o tratamento do diabetes mellitus com as
gliptinas. Assim, este estudo foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego que
incluiu 14.671 pacientes. Estes pacientes tinham como características o
diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, 50 anos de idade ou mais, doença
cardiovascular estabelecida e uma hemoglobina glicada basal de 6,5-8% ou seja,
pacientes relativamente controlados. A randomização dos pacientes aconteceu com
um braço de sitaglitptina e outro braço sendo o grupo do tratamento controle.
O ensaio apresentou um seguimento médio
de 3 anos e nesse período não apresentou nenhuma diferença no desfecho composto
(mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal ou
hospitalização por angina instável) (RR= 0,98, IC 95%, 0,88-1,09; p<0,001
para não-inferioridade). Ademais, a incidência de IC nos dois braços foi
semelhante com uma razão de risco de 1,00 (IC 95%; 0,83-1,20; p=0,98).
Independentemente da explicação
subjacente a esta diferença entre os resultados da saxagliptina no estudo SAVOR
e da sitaglitptina no estudo TECOS, este grande estudo conseguiu descartar um
efeito de classe dos inibidores da DPP4 em eventos de IC e mostram, portanto, a
segurança no uso da sitaglitptina em pacientes com insuficiência cardíaca
pré-existente ou em alto risco de IC. Assim, esses diferentes estudos
conseguiram demonstrar que essa classe de medicamentos além de ser segura para
os principais desfechos cardiovasculares também é segura quanto a outros desfechos
como a hospitalização por IC que também traz grande impacto para a saúde do
paciente diabético.
De mais a mais, tais estudos mostram
como essa classe de drogas pode ser útil no tratamento de pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 e que além de pensar no efeito hipoglicemiante das
drogas antidiabéticas o médico precisa estar atento a outros aspectos, sobretudo
os aspectos cardiovasculares. Além disso, os estudos ajudam a mostrar como
outros eventos secundários como por exemplo a IC, o ganho de peso e a
hipoglicemia influenciam nos desfechos cardiovasculares e devem ser levados em
conta diante da necessidade de se estabelecer uma determinada terapêutica para
o paciente com diabetes mellitus tipo 2.
Por Mateus Lopes
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