A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica causada
por uma anormalidade estrutural e/ou funcional resultando em redução do débito
cardíaco e/ou pressões intracardíacas elevadas em repouso ou durante estresse.
Na sua fisiopatologia, destacam-se além dos fatores hemodinâmicos os fatores
neuro-humorais, sobretudo a ativação do Sistema Renina Angiotensina-Aldosterona
(SRAA) que traz como atores moleculares principais a Enzima Conversora de
Angiotensina (ECA) e o seu produto de catálise a Angiotensina II. Assim, os
inibidores da ECA (iECA) têm sido fundamentais para o tratamento da
insuficiência cardíaca ,uma vez que o enalapril mostrou reduzir o risco de
morte em dois ensaios: o CONSENSUS e o
SOLVD. Ficou demonstrado que o tratamento em longo prazo com enalapril diminui
o risco relativo de morte em 16% entre pacientes com sintomas leves a
moderados.
A
inibição da Neprilisina é responsável pelo aumento dos níveis séricos de
peptídeos vasoativos que possuem ação antagônica à ativação deletéria do SRAA.
Em estudos experimentais, a inibição combinada do SRAA e da neprilisina
apresentou efeitos superiores quando comparado as abordagens isoladas, porém em
ensaios clínicos a inibição combinada foi associada à angioedema grave. Desse
modo, foi desenvolvido um composto supramolecular denominado LCZ696 que consiste
na combinação de Sacubitril (inibidor da Neprilisina) e Valsartan (bloqueador
do receptor de Angiotensina).
Portanto,
o ensaio PARADIGM-HF examinou se os efeitos em longo prazo da LCZ696 na
morbidade e na mortalidade eram superiores aos efeitos da inibição da ECA com
enalapril em pacientes com IC crônica e com fração de ejeção reduzida. O ensaio foi duplo-cego randomizado, de modo
que foram randomizados 8442 pacientes com IC de classe II, III ou IV e uma
fração de ejeção de 40% ou menos para receber LCZ696 (dose de 200 mg 2x ao dia)
ou enalapril ( uma dose de 10 mg 2x ao dia), além da terapia recomendada. O
desfecho primário foi composto por mortes por causas cardiovasculares ou
primeira hospitalização por insuficiência cardíaca, mas o ensaio foi projetado
para detectar uma diferença nas taxas de mortalidade por causas
cardiovasculares.
O
ensaio foi interrompido cedo, de acordo com regras pré-especificadas, após uma
mediana de seguimento de 27 meses uma vez que o limite para um benefício
evidente com LCZ696 foi ultrapassado. Assim, tratou-se de um estudo truncado o
que poderia predispor a superestimativa do benefício ou simulação de um falso
efeito da droga. Porém, apesar de ser um ensaio truncado, no momento do
fechamento do PARADIGM-HF todos os pacientes já tinham sido incluídos e foram
obtidos 2031 desfechos primários de modo a preservar sua veracidade. O desfecho
primário ocorreu em 914 pacientes (21,8%) no grupo LCZ696 e em 1117 pacientes
no grupo enalapril ( 26,5%). Um total de 714 pacientes (17%) que receberam
LCZ696 e 835 pacientes (19,8%) que receberam enalapril morreram de modo que
desses pacientes , 558 (13,3%) e 693 (16,5%) morreram por causas
cardiovasculares (P<0,001) .Em comparação com enalapril ,LCZ696 também
reduziu o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em 21%
(P<0,001).
Quando
se faz uma análise sistematizada do estudo percebe-se o baixo risco de víés uma
vez que se trata de um ensaio randomizado o que diminui o viés de confusão,
duplo-cego o que reduz o viés de aferição do desfecho e etc. Ademais, as
conclusões estão baseadas em análise de desfecho primário e de toda a amostra
do ensaio o que reduz os erros aleatórios. Em relação à magnitude, o NNT é
igual a 21, ou seja, 21 pacientes precisam utilizar LCZ696, durante 27 meses,
para prevenir um desfecho (óbito de causa cardiovascular ou hospitalização por
insuficiência cardíaca). Assim, esse efeito é tanto quantitativamente como
qualitativamente relevante.
Quando
o ensaio é analisado do ponto de vista da demonstração da tolerabilidade e da
segurança da terapia com LCZ696 pode-se observar um problema. O estudo utiliza
uma estratégia pouco utilizada em ensaios clínicos de fase III, ou seja, a
utilização de uma fase de run-in. Dessa forma, antes de serem randomizados, os
pacientes foram submetidos, de maneira aberta, por 4 a 6 semanas , ao LCZ696 e
somente entraram no estudo aqueles que toleraram o medicamento. O estudo então
progrediu apenas com pacientes que toleraram o LCZ696, o que reduz a validade
externa em termos de segurança e de eficácia uma vez que má tolerância reduz a
eficácia.
Outro ponto importante a ser
questionado é sobre qual foi o conceito testado no PARADIGM-HF, ou seja, saber
se o benefício clínico advém verdadeiramente da nova droga inibidora da neprilisina
o sacubitril. O método correto deve se basear na comparação entre a nova
terapia e um grupo controle sem a terapia, ou seja, o correto é comparar
intervenção + tratamento padrão ideal VS tratamento padrão ideal. No estudo
PARADIGM-HF, o tratamento padrão no grupo Sacubitril foi melhor do que o
tratamento padrão do grupo controle de modo que no grupo sacubitril objetivou
um bloqueio do SRAA com dose máxima de Valsartan (320 mg/dia) comparado ao
grupo controle que utilizou metade da dose máxima de enalapril (20 mg/dia de
forma fixa). Assim, a questão que se coloca é: a maior eficácia do LCZ696 está
associada ao advento do sacubitril ou ao maior bloqueio do SRAA?
Os
autores justificaram, no artigo, que a inibição simultânea da ECA e da
neprilisina deveria ser evitada pelo risco de angioedema. Adicionalmente, outra
crítica feita é em relação a dose-alvo de enalapril utilizada no ensaio
PARADIGM-HF quando comparada a outros estudos de impacto na IC como o CONSENSUS
e o SOLVD. Assim, no estudo PARADIGM-HF a dose utilizada foi 10 mg BID enquanto
no estudo CONSENSUS a dose proposta foi de 40 mg ,embora uma minoria tenha
atingido a dose ,sendo a média de 17 mg. Por isso, questiona-se se a utilização
da dose média de 20 mg ao invés de dose fixa seria mais eficaz e se o bloqueio
no grupo controle foi menor que no grupo sacubitril.
A
diretriz americana sobre IC é mais flexível em relação a posologia alvo do
enalapril aceitando tanto 10 mg BID quanto 20 mg BID. Por outro lado, a
diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia recomenda a dose-alvo do
CONSENSUS, ou seja, 20 mg BID. Os autores do estudo PARADIGM-HF concluíram que
a inibição dupla do SRAA e da neprilisina foi superior à inibição isoladamente
da ECA pelo enalapril na redução do risco de morte e de hospitalização por IC
crônica. Apesar da conclusão do estudo, deve-se estar atento às limitações
apresentadas por ele, sobretudo em relação à tolerabilidade e em relação à dose
de bloqueio nos grupos de comparação. Assim, é necessária a conjugação da evidência
trazida pelo estudo PARADIGM-HF em relação ao LCZ696, a experiência
profissional para o uso desta nova classe de drogas e a peculiaridade cllínica
de cada paciente no manejo da IC.
McMurray
JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus
Enalapril in Heart Failure. N Eng J Med published on line on August 30,
2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.
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